Με την Άλωση της Κωνσταντινούπολης το 1453 και την άφιξη προσφύγων από την Πόλη ανανεώνεται για τελευταία φορά  η βυζαντινή ζωγραφική της Κύπρου από την τέχνη της Βασιλεύουσας. Το 1489 η Κύπρος εισέρχεται με την Αικατερίνη Κορνάρο, χήρα του τελευταίου βασιλιά της δυναστείας των Λουζινιάν, υπό βενετική κυριαρχία. Κύπριοι ζωγράφοι εργάζονται στην Βενετία και σε άλλες πόλεις της Ιταλίας και έρχονται σε επαφή με την τέχνη της Αναγέννησης.
  Ο μεγάλος αριθμός εικόνων της εποχής αυτής που βρίσκονται στους χώρους του Μουσείου επιτρέπει στους επισκέπτες και στους ερευνητές να αναλύσουν τις διάφορες τάσεις της Κυπριακής μεταβυζαντινής ζωγραφικής, μιας τέχνης που αναπτύσσεται παράλληλα με την Κρητική Σχολή. Η τέχνη της Κύπρου, περισσότερη συντηρητική, δεν αλλοτριώνεται από την τέχνη της Δύσης, αλλά εμπλουτίζει  εκλεκτικά την παλαιολόγεια παράδοση με τα νέα δυτικά στοιχεία που φτάνουν από την Βενετία κατευθείαν ή μέσω άλλων βενετοκρατούμενων περιοχών, όπως η Κρήτη.
  Εικονογραφικά στοιχεία της ιταλικής τέχνης είναι εμφανή σε δευτερεύοντα σημεία της εικόνας όπως στη Μέλλουσα Κρίση από την εκκλησία της Παναγίας Φανερωμένης ,  στη Βαϊοφόρο από την εκκλησία της Παναγίας Χρυσαλινιώτισσας,  την Παναγία Οδηγήτρια με δωρητές και την Κοίμηση της Θεοτόκου από την εκκλησία του Τρυπιώτη. 
Εικόνες που παρουσιάζουν μεγαλύτερη δυτική επίδραση είναι η Ανάσταση του Χριστού με δωρητή και η Κοινωνία των Αποστόλων από την εκκλησία της Παναγίας Χρυσαλινιώτισσας. Η δεύτερη εικόνα  πρόσκειται τεχνοτροπικά στην ιταλοβυζαντινή σχολή που εικονογράφησε το Λατινικό παρεκκλήσι στον Άγιο Ιωάννη τον Λαμπαδιστή και στην Παναγία της Ποδίθου. 
  Εικόνες όπως η Pietà και η Προσκύνηση των Μάγων από την εκκλησία της Παναγίας Φανερωμένης, η Madre della Consolazione από την εκκλησία της Παναγίας Χρυσαλινιώτισσας κ.ά. είναι δυτικότροπες και έγιναν πολύ πιθανόν για την λατινική Εκκλησία. 
  Η συνήθεια της απεικόνισης δωρητών σε αναθηματικές  εικόνες,  κατά τη Φραγκοκρατία συνεχίζεταικαι και κατά τη Βενετοκρατία φτάνει σε υψηλά επίπεδα ρεαλιστικής απόδοσης των χαρακτηριστικών των εικονιζόμενων προσώπων δίνοντας αξιόπιστες πληροφορίες για την μόδα της εποχής και το κοινωνικό-οικονομικό στρώμα, από το οποίο προέρχονται οι δωρητές, ενώ μερικές φορές οι ενδυμασίες των δωρητών βοηθούν στην χρονολόγηση των εικόνων, όπως στην περίπτωση της εικόνας του Αγίου Νικολάου από την εκκλησία της Παναγίας Χρυσαλινιώτισσας  που ανάγεται στο πρώτο μισό του 16ου αιώνα. 
  Αυτή την  περίοδο δεν λείπουν ούτε οι εικόνες με συντηρητικές τάσεις όπως η εικόνα της Θεοτόκου Οδηγήτριας (Παντάνασσα) από τη Μονή Χρυσοστόμου στον Κουτσοβέντη, του ζωγράφου Μηνά «του εκ Μυριανθούσης».
  Με την εισαγωγή υψηλών εικονοστασίων, εμφανίζονται εικόνες σε ξυλόγλυπτα πλαίσια, όπως σταυροί και λυπηρά που πακτώνονται στην κορυφή των εικονοστασίων, όπως ο σταυρός από την εκκλησία του Αγίου Ιωάννη στην Αμμόχωστο, ο Εσταυρωμένος από την εκκλησία του Αρχαγγέλου Μιχαήλ στην Κοκκινοτριμιθιά και τα λυπηρά με την Θεοτόκο και τον Ιωάννη τον Θεολόγο από την εκκλησία της Παναγίας Φανερωμένης. 
  Η εξέλιξη της κυπριακής αργυροχρυσοχοΐας  κατά την φραγκοκρατία όπως και  οι επιδράσεις της υστερογοτθικής ιταλικής τέχνης σ’ αυτή πιστοποιείται από το αριστουργηματικής τέχνης άγιο Ποτήριο από την εκκλησία του Αγίου Σάββα στη Λευκωσία, που φέρει χρονολογία 1501 και υπογραφή του χρυσοχόου Πασχάλη.